Соединения агонисты. Основы клинической фармакологии: фармакодинамика, агонизм и антагонизм, специфичность препаратов. Теории взаимодействия лекарственных препаратов с рецепторами

Агонист (рис. А) имеет сродство к , видоизменяет рецепторный белок, что в свою очередь влияет на функции клетки («внутренняя активность»). Биологическая эффективность агонистов, т. е. их влияние на функции клетки, зависит от того, насколько активация рецепторов может повлиять на передачу сигнала в клетке.

Рассмотрим два агониста А и В (рис. Б). Агонист А может вызвать максимальный эффект даже при связывании части рецепторов. Агонист В с таким же сродством, но с ограниченной способностью активировать рецептор (ограниченная внутренняя активность) и влиять на передачу сигнала может связываться со всеми рецепторами, но вызывает лишь ограниченный эффект, т. е. проявляет ограниченную эффективность. Агонист В является частичным агонистом. Потенциал агониста характеризуется концентрацией ЕС50, при которой достигается половина максимального эффекта.

Антагонисты (А) ослабляют действие агонистов: они влияют «антагонистически». Полные антагонисты имеют сродство к рецепторам, однако их связь не приводит к изменению клеточной функции (отсутствие внутренней активности). При одновременном применении агониста и полного антагониста результат их конкурентного действия определяется сродством и концентрацией каждого из этих веществ. Так, при повышении концентрации агониста, несмотря на противодействие антагониста, может быть достигнут полный эффект (рис. В): т. е. в присутствии антагониста кривая концентрация агониста - эффект смещается вправо по абсциссе к более высоким значениям концентрации. Модель молекулярного механизма действия агонистов/антагонистов (А)

Агонист вызывает переход в активную конформацию. Агонист присоединяется к неактивному рецептору и способствует его переходу в активную конформацию. Антагонист присоединяется к неактивному рецептору, при этом не меняя его конформацию.

Агонист стабилизирует спонтанно возникающую активную конформацию. Рецептор может спонтанно перейти в активную форму. Однако статистическая вероятность такого события очень мала. Агонист селективно присоединяется к рецепторам, находящимся в активной конформации, и поддерживает это состояние рецептора. Антагонист обладает сродством к «неактивным» рецепторам и поддерживает их конформацию. Если спонтанная активность рецептора практически отсутствует, то введение антагониста не приводит к значимому эффекту. Если система имеет высокую спонтанную активность, антагонист оказывает действие, противоположное действию агониста: обратный агонист. «Истинный» антагонист без внутренней активности имеет одинаковое сродство как к активному, так и к неактивному рецептору и не влияет на исходную активность клетки. Частичный агонист не только селективно присоединяется к активному рецептору, но может частично связываться с неактивной формой. Другие формы антагонистического действия

Аллостерический антагонизм . Антагонист присоединяется к рецептору вне зоны присоединения агониста и снижает сродство агониста к этому рецептору. При аллостерическом синергизме сродство агониста усиливается.

Функциональный антагонизм . Два агониста посредством разных рецепторов влияют на один и тот же параметр (например, просвет бронхов) в противоположных направлениях (адреналин вызывает расширение, гистамин - сужение).

Вещества, которые обладают аффинитетом, могут обладать внутренней актив­ностью.

Внутренняя активность - способность вещества при взаимодейст­вии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определенные эффекты.

В зависимости от наличия внутренней активности лекарственные вещества раз­деляют на: агонисты и антагонисты.

Агонисты (от греч. agonistes - соперник, agon - борьба) или миметики - вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью. При взаимодей­ствии со специфическими рецепторами они стимулируют их, т.е. вызывают изменения конформации рецепторов, в результате чего возникает цепь биохими­ческих реакций и развиваются определенные фармакологические эффекты.

Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максималь­но возможный эффект (обладают максимальной внутренней активностью).

Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней ак­тивностью).

Антагонисты (от греч. antagonisma - соперничество, anti - против, agon -борьба) - вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные внутренней актив­ности. Они связываются с рецепторами и препятствуют действию на рецепторы эндогенных агонистов (нейромедиаторов, гормонов). Поэтому их также называ­ют блокаторами рецепторов. Фармакологические эффекты антагонистов обусловлены устранением или уменьшением действия эндогенных агонистов дан­ных рецепторов. При этом в основном возникают эффекты, противоположные эффектам агонистов. Так, ацетилхолин вызывает брадикардию, а антагонист М-холинорецепторов атропин, устраняя действие ацетилхолина на сердце, по­вышает частоту сердечных сокращений.

Если антагонисты занимают те же рецепторы, что и агонисты, они могут вы­теснять друг друга из связи с рецепторами. Такой антагонизм называют конку­рентным, а антагонисты называются конкурентными антагонис­тами. Конкурентный антагонизм зависит от сравнительного аффинитета конкурирующих веществ и их концентрации. В достаточно высоких концентра­циях даже вещество с более низким аффинитетом может вытеснить вещество с более высоким аффинитетом из связи с рецептором. Конкурентные антагонисты часто используют для устранения токсических эффектов лекарственных веществ.

Частичные антагонисты также могут конкурировать с полными агонистами за места связывания. Вытесняя полные агонисты из связи с рецепторами, частич­ные агонисты уменьшают эффекты полных агонистов и поэтому в клинической практике могут использоваться вместо антагонистов. Например, частичные аго­нисты β-адренорецепторов (окспренолол, пиндолол) также, как антагонисты этих рецепторов (пропранолол, атенолол), используются при лечении гипертоничес­кой болезни.

Если антагонисты занимают другие участки макромолекулы, не относящие­ся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то их называют неконкурентными антагонистами.

Некоторые лекарственные вещества сочетают способность стимулировать один подтип рецепторов и блокировать другой. Такие вещества обозначают как

агонисты-антагонисты. Так, наркотический анальгетик пентазоцин является антагонистом µ-, и агонистом δ-, и κ-опиоидных рецепторов.

Другие «мишени» для лекарственных веществ

Лекарственные вещества могут действовать и на другие «мишени», включая ионные каналы, ферменты, транспортные белки.

Одной из основных «мишеней» для лекарственных веществ являются потен­циал озависимые ионные каналы, которые избирательно проводят Na + , Ca 2+ , К + и другие ионы через клеточную мембрану. В отличие от рецептор-управляемых ион­ных каналов, которые открываются при взаимодействии вещества с рецептором (см. раздел «Рецепторы»), эти каналы регулируются потенциалом действия (от­крываются при деполяризации клеточной мембраны). Лекарственные вещества могут или блокировать потенциалозависимые ионные каналы и таким образом нарушать проникновение ионов по этим каналам через мембрану клетки, или активировать эти каналы, т.е. способствовать их открыванию и прохождению ионных токов. Многие лекарственные вещества, которые широко используются в медицинской практике, являются блокаторами ионных каналов.

Известно, что местные анестетики блокируют потенциалозависимые Na + -Ka-налы. К числу блокаторов Na + -каналов относятся и многие противоаритмичес-кие средства (хинидин, лидокаин, прокаинамид). Некоторые противоэпилепти-ческие средства (дифенин, карбамазепин) также блокируют потенциалозависимые Na + -каналы и с этим связана их противосудорожная активность. Б локаторы на­триевых каналов нарушают вхождение в клетку ионов Na + и таким образом пре­пятствуют деполяризации клеточной мембраны.

Весьма эффективными при лечении многих сердечно-сосудистых заболеваний (гипертонической болезни, сердечных аритмий, стенокардии) оказались блокато-ры Са 2+ -каналов (нифедипин, верапамил и др.). Ионы Са 2+ принимают участие во многих физиологических процессах: в сокращении гладких мышц, в генерации импульсов в синоатриальном узле и проведении возбуждения по атриовентрику-лярному узлу, в агрегации тромбоцитов и др. Блокаторы Са 2+ -каналов препятству­ют вхождению ионов Са 2+ внутрь клетки через потенциалозависимые каналы и вызывают расслабление гладких мышц сосудов, уменьшение частоты сокраще­ний сердца и атриовентрикулярной проводимости, нарушают агрегацию тромбо­цитов. Некоторые блокаторы кальциевых каналов (нимодипин, циннаризин) пре­имущественно расширяют сосуды мозга и оказывают нейропротекторное действие (препятствуют поступлению избыточного количества Са 2+ внутрь нейронов).

Среди лекарственных веществ имеются как активаторы, так и блокаторы по-тенциалозависимых К + -каналов.

Активаторы К + -каналов (миноксидил, диазоксид) нашли применение в каче­стве гипотензивных средств. Они способствуют открыванию К + -каналов и выхо­ду ионов К + из клетки - это приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и уменьшению тонуса гладких мышц сосудов. В результате происходит снижение артериального давления.

Некоторые вещества, блокирующие потенциалозависимые К + -каналы (амио-дарон, соталол), используются при лечении аритмий сердца. Они препятствуют выходу К + из кардиомиоцитов, вследствие чего увеличивают продолжительность потенциала действия и удлиняют эффективный рефрактерный период.

АТФ-зависимые К + -каналы (эти каналы открываются под действием АТФ) в бета-клетках поджелудочной железы регулируют секрецию инсулина. Их блока-

да приводит к повышению секреции инсулина. Блокаторы этих каналов (произ­водные сульфонилмочевины) используются как противодиабетические средства.

Многие лекарственные вещества являются ингибиторами ферментов. Инги­биторы моноаминоксидазы (МАО) нарушают метаболизм (окислительное деза-минирование) катехоламинов (норадреналина, дофамина, серотонина) и повы­шают их содержание в ЦНС. На этом принципе основано действие антидепрессантов - ингибиторов МАО (ниаламид, пиразидол). Механизм дей­ствия нестероидных противовоспалительных средств связан с ингибированием циклооксигеназы, в результате снижается биосинтез простагландина Е 2 и про-стациклина, обладающих провосп^лительным действием. Ингибиторы ацетилхо-линэстеразы (антихолинэстеразные средства) препятствуют гидролизу ацетилхо-лина и повышают его содержание в синаптической щели. Эти препараты применяют для повышения тонуса гладкомышечных органов (ЖКТ, мочевого пузыря) и скелетных мышц.

Лекарственные средства могут действовать на транспортные системы (транс­портные белки), которые переносят молекулы некоторых веществ или ионы че­рез мембраны клеток. Например, трициклические антидепрессанты блокируют транспортные белки, которые переносят норадреналин и серотонин через преси-наптическую мембрану нервного окончания (блокируют обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина). Сердечные гликозиды блокируют Na + , K + -АТФ-азу мембран кардиомиоцитов, которая осуществляет транспорт Na + H3 клетки в обмен на К + .

Возможны и другие «мишени», на которые могут действовать лекарственные вещества. Так, антацидные средства действуют на хлористоводородную кислоту желудка, нейтрализуя ее, и поэтому используются при повышенной кислотности желудочного сока (гиперацидном гастрите, язве желудка).

Перспективной «мишенью» для лекарственных средств являются гены. С по­мощью избирательно действующих лекарственных средств возможно оказывать прямое влияние на функцию определенных генов.

Ознакомившись с материалом данной статьи, читатель сможет найти информацию об агонистах, узнать их разновидности и принципы действия, селективность и спектры действия агонистов в организме живого существа.

Что такое агонисты

Агонист - это хим. соединение, взаимодействующее с рецептором и способное влиять на его состояние, вызывая тем самым отклик биологического характера. Агонисты делятся на обычные, обратные и антагонисты, причем первые усиливают рецепторный отклик, вторые уменьшают отклик рецептора и третьи способны блокировать действие других агонистов.

Что такое агонист? Значение слова можно интерпретировать по-разному. Давайте разберемся. Дополняя вышесказанное определение, можно сказать, что агонист - это тип веществ (медицинский препарат), возбуждающий или повышающий активность рецепторов конкретного типа, а вследствие этого ведущий к ослаблению или усилению фармакологического или физиологического клеточного ответа, например, сокращению клетки, ее секреции и активности, активации деятельности фермента или стадии расслабления.

Агонист - что это такое? К агонистам относятся все виды нейромедиаторов, различные гормоны и т.д. Все они способны в быстром темпе активировать процессы, происходящие внутри клетки. Процесс взаимодействия рецептора с агонистом происходит в клеточной мембране, а именно на ее обратной стороне, передавая сигнал внутрь клетки посредством вторичных посредников, через их активацию при передаче самого сигнала.

Принцип работы

Агонист - это вещество эндогенного или экзогенного типа. К эндогенным относят нейротрансмиттеры и вещества, выделяемые органами внутренней секреции, - гормоны, а медицинские препараты называют экзогенными агонистами. Эндогенные агонисты вырабатываются в определенной норме внутри нашего организма и опосредствуют рецепторную функцию. Ярким примером такого вида веществ является дофамин, который воздействует на рецепторы дофамина.

Важен ли агонист? Значение его в организме, без преувеличения, огромное! В механизме рецепторной активации коагонистов задействуется определенное количество молекул разного вида. Типичным примером подобного явления служит связывание в одночастье глицина с глутаматом в рецепторе-NMDA.

Существуют агонисты, носящие необратимый характер, то есть они при связывании с рецептором держат его в состоянии постоянной активности. Данное явление представляет собой термодинамически чрезвычайно выгодный процесс, а вид установленной связи, будь то нековалентная или ковалентная, не имеет никакого практического значения.

Общий спектр эффективности

Агонисты можно классифицировать в соответствии с их силой воздействия и ответного физиологического направления. Различия в классификации базируются только на силе рецепторного отклика и никаким образом не сообщаются с аффинностью лигандов.

Классификация агонистов в соответствии с их силой воздействия:

1. Обратный агонист - это вещество, способное уменьшать конститутивную рецепторную активность, при условии, что рецептор имеет таковой вид активности.

2. Частичными агонистами называют те соединения, которые получают отклик от клетки, немного уступающий по силе отклика полному агонисту.

3. Полными агонистами именуются химические соединения, вызывающие отклик, аналогичный отклику эндогенного агониста.

4. Суперагонист - это вещество, способное превысить силу воздействия агониста эндогенного типа.

Селективность агонистов

Селективный агонист - что это такое? Селективными их называют тогда, когда агонист вызывает активацию конкретного рецептора либо целого подтипа определенного рецептора. Селективная степень может варьироваться. На сегодняшний день можно встретить экспериментальные данные о том, что одни и те же виды лигандов способны к взаимодействию с теми же рецепторами, то есть вещество может приобретать свойства как полного агониста, так и обратного агониста или антагониста в зависимости от условий, в которых они воздействуют на рецептор.

В заключение можно подытожить, что агонисты бывают как природного происхождения, так и созданные человеком и используемые в качестве лекарственных средств для борьбы с какими-либо проблемами организма, они имеют определенную классификацию, соответствующую параметрам их силы влияния и направления ответа физиологического характера, и могут даже менять свои свойства в определенных случаях.

Вещества, которые обладают аффинитетом, могут иметь внутреннюю активность.

Внутренняя активность – способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определенные эффекты.

В зависимости от наличия внутренней активности лекарственные вещества подразделяют на агонисты и антагонисты рецепторов.

Агонисты (от греческого agonistes - соперник, agon – борьба) или миметики – вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью. При взаимодействии со специфическими рецепторами они стимулируют их, т. е. вызывают изменение конформации рецепторов, в результате чего возникает цепь биохимических реакций и развиваются определенные фармакологические эффекты.

Полные агонисты , взаимодействуя с рецепторами, вызывают максимально возможный эффект (обладают максимальной внутренней активностью).

Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней активностью).

Антагонисты (от греческого antagonisma – соперничество, anit – против, agon – борьба) – вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Связываясь с рецепторами, они препятствуют действию на эти рецепторы эндогенных агонистов (нейромедиаторов, гормонов). Поэтому антагонисты также называют блокаторами рецепторов. Фармакологические эффекты антагонистов обусловлены устранением или ослаблением действия эндогенных агонистов данных рецепторов. При этом возникают эффекты, противоположные эффектам агонистов. Так, ацетилхолин вызывает брадикардию, а антагонист М-холинорецепторов атропин, устраняя действие ацетилхолина на сердце, повышает частоту сердечных сокращений.

Если антагонисты занимают те же места связывания, что и агонисты, они могут вытеснять друг друга из связи с рецепторами. подобный вид антагонизма обозначают как конкурентный антагонизм , а антагонисты называют конкурентными антагонистами . Конкурентный антагонизм зависит от сравнительного аффинитета конкурирующих веществ к данному рецептору и их концентрации. В достаточно высоких концентрациях даже вещество с низким аффинитетом может вытеснять вещество с более высоким аффинитетом из связи с рецептором. Поэтому при конкурентном антагонизме эффект агониста может быть полностью восстановлено при увеличении его концентрации в среде. Конкурентный антагонизм часто используют для устранения токсических эффектов лекарственных веществ.

Частичные антагонисты также могут конкурировать с полными агонистами за места связывания. Вытесняя полные агонисты из связи с рецепторами, частичные агонисты уменьшают их эффекты и поэтому в клинической практике могут быть использованы вместо антагонистов. Например, частичные агонисты b-адренорецепторов (пиндолол) так же, как и антагонисты этих рецепторов (пропранолол, атенолол) применяют при лечении гипертонической болезни.

Неконкурентный антагонизм развивается, когда антагонист занимет так называемые аллостерические места связывания на рецепторах (участки макромолекулы, не являющиеся местами связывания агониста, но регулирующие активность рецепторов). Неконкурентные антагонисты изменяют конформацию рецепторов таким образом, что они теряют способность взаимодействовать с агонистами. При этом увеличение концентрации агониста не может привести к полному восстановлению его эффекта. Неконкурентный антагонизм также имеет место при необратимом (ковалентном) связывании вещества с рецептором.

Некоторые лекарственные вещества сочетают способность стимулировать один подтип рецепторов и блокировать другой. Такие вещества обозначают как агонисты – антагонисты (например, буторфенол – антагонист μ и агонист к опиоидных рецепторов).

Другие "мишени" для лекарственных веществ

К другим "мишеням" относят ионные каналы, ферменты, транспортные белки.

Ионные каналы . Одной из основных "мишеней" для лекарственных веществ являются потенциалзависимые ионные каналы, избирательно проводящие Na + , Са 2+ , К + и другие ионны через клеточную мембрану. В отличие от рецептор-управляемых ионных каналов, открываемых при взаимодействии вещества с рецептором, эти каналы регулируются потенциалом действия (открываются при деполяризации клеточной мембраны). Лекарственные вещества могут или блокировать потенциалзависимые ионные каналы и таким образом нарушать поступление через них ионов, или активировать, т. е. способствовать прохождению ионных токов. Большинство лекарственных веществ блокируют ионные каналы.

Местные анестетики блокируют потенциалзависимые Na + -каналы. К числу блокаторов Na + -каналов относятся и многие противоаритмические средства (хинидин, лидокаин, прокаинамид). Некоторые противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин) также блокируют потенциалзависимые Na + -каналы, и с этим связана их противосудорожная активность. Блокаторы натриевых каналов нарушают вхождение в клетку Na + и таким образом препятствуют деполяризации клеточной мембраны.

Весьма эффективными при лечении многих сердечно-сосудистых заболеваний (гипертонической болезни, сердечных аритмий, стенокардии) оказались блокаторы Са 2+ -каналов (нифедипин, верапамил и др.). Ионы кальция принимают участие во многих физиологических процессах: в сокращении гладких мышц, генерации импульсов в синусно-предсердном узле и проведении возбуждения по предсердно-желудочковому узлу, агрегации тромбоцитов и др. Блокаторы медленных кальциевых каналов препятствуют вхождению ионов кальция внутрь клетки через потенциалзависимые каналы и вызывают расслабление гладких мышц сосудов, уменьшение частоты сокращений сердца и АВ-проводимости, нарушают агрегацию тромбоцитов. Некоторые блокаторы кальциевых каналов (нимодипин, циннаризин) преимущественно расширяют сосуды мозга и оказывают нейропротекторное действие (препятствуют поступлению избыточного количества ионов кальция внутрь нейронов).

В качестве лекарственных средств используются как активаторы, так и блокаторы калиевых каналов. Активаторы калиевых каналов (миноксидил) нашли применение в качестве антигипертензивных средств. Они способствуют выходу ионов калия из клетки, что приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и уменьшению тонуса гладких мышц сосудов. В результате происходит снижение артериального давления. Лекарственные вещества, блокирующие потенциалзависимые калиевые каналы (амиодарон, соталол), нашли применение при лечении аритмий сердца. Они препятствуют выходу ионов калия из кардиомиоцитов, вследствие чего увеличивают продолжительность потенциала действия и удлиняют эффективный рефрактерный период (ЭРП). Блокада АТФ-зависимых калиевых каналов в b-клетках поджелудочной железы приводит к повышению секреции инсулина; блокаторы этих каналов (производные сульфонилмочевины) применяют как противодиабетические средства.

Ферменты. Многие лекарственные вещества являются ингибиторами ферментов. Ингибиторы МАО нарушают метаболизм (окислительное дезаминирование) катехоламинов (норадреналина, дофамина, серотонина) и повышают их содержание в ЦНС. На этом принципе основано действие антидепрессантов – ингибиторов МАО (например, ниаламида). Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств связан с ингибированием циклооксигеназы, в результате снижается биосинтез протагландинов Е 2 и I 2 и развивается противовоспалительное действие. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные средства) препятствуют гидролизу ацетилхолина и повышают его содержание в синаптической щели. Препараты этой группы применяют для повышения тонуса гладкомышечных органов (ЖКТ, мочевого пузыря и скелетных мышц).

Тарнспортные системы Лекарственные вещества могут действовать на транспортные системы (транспортные белки), переносящие молекулы некоторых веществ или ионы через мембраны клеток. Например, трициклические антидепрессанты блокируют транспортные белки, которые переносят норадреналин и серотонин через пресинаптическую мембрану нервного окончания (блокируют обратный нерональный захват норадреналина и серотонина). Сердечные гликозиды блокируют Na + -,К + -АТФазу мембран кардиомиоцитов, осуществляющую транспорт Na + из клеток в обмен на К + .

Возможны и другие "мишени", на которые могут действовать лекарственные средства. Так, антацидные средства нейтрализуют соляную кислоту желудка, их применяют при повышенной кислотности желудочного сока (гиперацидном гастрите, язвенной болезни желудока).

Перспективной "мишению" для лекарственных средств являются гены. С помощью избирательно действующих лекарственных средств возможно оказывать прямое влияние на функцию определенных генов.